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研究人员展示了一个癌症基因如何保护基因组组织


百购生物网 / 2017-06-19

UNC医学院的研究人员已经破解了一个关于在除细菌之外几乎所有生物中发现的重要酶的长期谜团。这项基本的科学发现可能对理解癌症的发展以及如何制止癌症有影响。

研究人员已经知道,Set2酶对于转录基因是很重要的——从DNA中提取RNA链的过程。转录对制造蛋白质和其他功能分子至关重要。但是Set2在转录过程中的确切作用还不清楚。现在,UNC的科学家发现,当细胞处于压力状态时,这种酶对于保持转录正常工作尤为重要。没有Set2,由于缺乏营养而变得有压力的细胞开始错误转录基因,从而阻止细胞适当地适应压力。

“我们认为这对关于我校的目的,解决了一个谜,我们现在理解更好的基因转录是如何阻止发生在错误的地点和时间,”说研究高级作者布莱恩·特拉博士,生物化学和生物物理学教授UNC Lineberger综合癌症中心的成员。

酵母菌和其他低生物体的Set2酶在所有动物和植物中都有近亲。它的人类表亲SETD2经常被发现在癌细胞中突变。

斯特拉尔说:“这些基本的发现可能有助于解释SETD2基因突变如何导致基因内的不适当转录,从而促进癌症的产生或进展。”他的团队对SETD2的研究正在进行中。

这项研究发表在《细胞报告》(Cell Reports)上,涉及了斯特拉尔实验室与伊恩·j·戴维斯(Ian j . Davis)的合作,他是医学博士、医学博士、儿科和遗传学副教授、UNC Lineberger综合癌症中心的成员。

这一发现是在斯特拉尔和其他人对Set2进行的第一次研究之后的15年里发现的,他们发现这种酶的工作原理是将甲基基团附着在一个支持蛋白质上(或者说是组蛋白),即DNA的周围。
这个甲基化过程叫做甲基化。近年来的研究表明,Set2所做的特殊的组蛋白甲基化作用是对基因转录的质量控制检查。

基因的转录应该从一个基因的起始点开始,然后一直持续到最后,才能完全转录RNA。但是,在Set2没有组织甲基化作用的情况下,转录开始于一个基因中间的错误位置而不是开始。如果允许这种情况发生,“神秘的”RNA转录本的生产就会干扰基因的正常表达。我们遗传物质的错误表达可能导致癌症等疾病。

斯特拉尔的团队认为Set2可能与在压力期间产生的这些神秘的转录本有关。此前,研究表明,Set2的组织甲基化活动具有吸引另一种酶来清除基因中化学标签的作用,否则,这种基因就会导致不合适的新转录。

斯特拉尔说:“但是在典型的实验室条件下,对Set2的缺失和随后的密码记录的增加并不会对细胞造成太大的伤害。”

斯特拉尔的研究小组随后对压力下的细胞进行了研究,这就是细胞在疾病状态下的样子。他的研究小组进行了实验,观察在细胞中,当营养物质被移除时,没有Set2的细胞会发生什么。在这个有压力的状态中,细胞通常会激活一套复杂的基因表达程序,以帮助处理减少的营养资源。

斯特拉尔说:“营养消耗更精确地模拟酵母细胞在野外的经历。”

科学家们检查了被剥夺营养物质的酵母细胞,或者暴露在能引发低营养反应的化学物质中。在这些细胞中,没有Set2是有重大影响的。

斯特拉尔说:“我们发现,在基因错误的地方,这种不适当的转录在有压力的细胞中发生了巨大的变化,而且常常干扰正常的基因。”“结果是,帮助细胞在低营养条件下存活的基因的正常变化并没有得到正确的结果,细胞也变得极其虚弱。”

对斯特拉尔和他的同事们来说,这一发现表明,在压力的时候,Set2的进化是为了防止有害的异常转录,而此时细胞似乎特别容易受到这种类型的错误的影响。为什么在营养应激反应过程中,细胞如此容易受到隐性转录的影响?特拉不确定。但是他的研究小组怀疑,当基因转录的分子机制突然和广泛的重新排列时,基因组的基因会相对开放,从而不适合转录。

斯特拉尔说:“我们发现,许多显示这种神秘转录过程中出现这种疯狂跳跃的基因都与营养应激反应无关。”“就好像整个基因组中都有一些基因是对这个错误的预先处理,特别是在转录正在急剧变化的时候。”

斯特拉尔和戴维斯和他们的同事们计划进行进一步的研究,以确定在营养应激过程中,为什么神秘的转录作用会急剧增加。他们还打算弄清楚Set2是否对在其他细胞压力的过程中保护转录有重要作用。

此外,科学家们正在研究Set2的人类对应的SETD2,因为未知的原因经常发生在肿瘤细胞中,尤其是在肾癌中。

斯特拉尔说:“SETD2可能是一种主要的肿瘤抑制因子,它可以阻止不适当的转录。”

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